Зачем котам прописывают метелен синий

Лечить малярию корой хинного дерева врачи додумались еще в XVII веке, если не раньше. Но означенное дерево росло только в Южной Америке, причем исключительно на склонах Анд, и к XIX веку стало окончательно ясно, что на весь мир запасов коры не хватит. Предприимчивые европейцы решили вывезти семена хинного дерева в Индию и Австралию, а правительство Перу, защищая свою монополию, шпионило за ними, устраивало на контрабандистов засады и бросало в тюрьмы. И пока перуанские правоохранители бегали за одними европейцами по предгорьям Анд, другие пытались получить хинин искусственным путем, чтобы не утруждать себя отношениями с южноамериканскими стражами порядка.

Один из них, Уильям Перкин, немного промахнулся с реакцией синтеза и получил на выходе фиолетовый раствор. Так появился первый синтетический анилиновый краситель — мовеин. Целебными свойствами хинина он не обладал, но стойко красил ткань в замечательный яркий цвет, и поэтому заставил других исследователей ринуться на поиск других синтетических красок.

Окрашенный мовеином шелковый лоскут Перкин отправил вместе с письмом сыну (на фото)
Henry Rzepa / wikimedia commons / CC BY-SA 2.0

Через 20 лет, в 1876 году, немец Генрих Каро получил метиленовый синий. В отличие от анилиновых красителей, он не прижился в текстильной промышленности, зато быстро нашел свое место в лаборатории патологоанатома Карла Вайгерта, который приспособил его для окрашивания гистологических срезов — а оттуда уже попал к кузену Вайгерта, начинающему иммунологу Паулю Эрлиху.

Именно метиленовый синий приблизил ученого к Нобелевской премии: освоив новый краситель, Эрлих научился различать в мазке крови отдельные типы клеток. От препаратов он быстро перешел к экспериментам с животными и обнаружил, что метиленовый синий особенно хорошо оседает в нервных волокнах и головном мозге. Исходя из этого, Эрлих предположил, что краситель может работать анальгетиком и блокировать передачу болевых сигналов — что вскоре подтвердил на практике. Вместе с коллегой-психиатром Артуром Эппманном Эрлих задумывался и о том, что метиленовый синий можно было бы использовать и при психических расстройствах — но они так и не решились сделать следующий шаг и проверить эту идею на людях.

Мозг пациентки, которую не спасло лечение метиленовым синим
Seth Lummus et al. / Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2013

Тем временем, оказалось, что синий краситель годится не только для животных тканей, но и для паразитов — в том числе, для того самого малярийного плазмодия, который оставался непобежденным. Тогда Эрлих высказал новую идею: если краска накапливается внутри паразита в таких количествах, что выделяет его на фоне других клеток, то она может оказаться для него губительной — подобно тому, как, связываясь с болевым волокном, она тормозит передачу импульса. И действительно, вскоре, в 1891 году, Эрлиху вылечил с помощью метиленового синего двух больных малярией. Так метиленовый синий стал первым лекарством, синтезированным искусственно.

Синяя краска была не самым надежным средством от малярии. Но, за неимением лучшего, продержалась на позиции спасительного средства еще сорок лет, пока усилиям химиков-органиков не поддался наконец настоящий хинин и его производные (самый известный из которых — хлорохин). Метиленовым синим лечили, например, солдат во времена мировых войн, а те были жутко недовольны, поскольку, кроме малярийного плазмодия, лекарство окрашивало в характерный цвет белки глаз, кожу и мочу.

Впрочем нелюбимый солдатами побочный эффект был скорее на пользу — позволял проследить, действительно ли пациент принял лекарство. Поэтому метиленовый синий использовали для контроля за приемом таблеток в психиатрических клиниках, где пациенты особенно ненадежны. И до сих пор продолжают применять в странах Африки. Особенно удобно назначать краситель детям: по синим каплям на одежде или подгузнике всегда видно, чьи родители честно выполняют назначения врача.

Три кольца

Эрлих и Эппманн не рискнули проверить действие метиленового синего на людях с психиатрическими диагнозами. Их итальянский коллега, Пьетро Бодони, оказался смелее: в 1899 году он накормил красителем 14 пациентов с психозом и отчитался — все они быстро успокоились.

Впрочем, опыты Бодони не вызвали большого ажиотажа, и возможно, метиленовый синий так и не привлек бы внимания психиатров, если бы не его родственники. В попытках получить другие противомалярийные препараты химики произвели на свет целую линейку веществ того же семейства — фенотиазинов. Все они от плазмодия спасали с трудом, зато неплохо помогали успокоить пациентов перед операцией. Самый, пожалуй, известный из них — хлорпромазин — до сих пор используют как транквилизатор в психиатрических клиниках.

Сверху: серотонин и хлорпромазин, снизу анилин и метиленовый синий
CC0

В основе всех фенотиазинов (и метиленового синего в том числе) лежат три кольца: два чисто углеродных, ароматических, и еще одно с вкраплениями азота и серы. Такая структура, с одной стороны, делает эти вещества гидрофобными и помогает им проходить через мембрану клеток, а значит, преодолевать барьер между кровью и нервной тканью мозга. С другой стороны, своими кольцами они похожи на моноаминовые нейромедиаторы, например, дофамин и серотонин. Поэтому фенотиазины способны связываться с разными рецепторами для нейромедиаторов и с веществами, которые участвуют в их обмене (например, моноаминоксидазой) — а значит, могут влиять на передачу сигналов в мозге и его работу.

Среди своих психоактивных родичей метиленовый синий лучше всех изучен и проверен временем. Поэтому, как только стало ясно, на что способны фенотиазины, синий краситель бросились проверять на другие неожиданные неврологические качества. Метиленовый синий пытались применять при разных видах психоза, обнаружили у него (как и у других блокаторов моноаминоксидазы) свойства антидепрессанта и даже замахнулись было на шизофрению. Правда, до сих пор не появилось никаких убедительных данных о том, что краситель как-то от нее помогает.

Позже метиленовый синий, конечно, проверили и против болезни Альцгеймера. Выяснилось, что он мешает молекулам белка тау собираться в токсичные агрегаты внутри нейронов — и это дало основу для клинических испытаний терапии, которые идут сейчас.

Кроме того, оказалось, что метиленовый синий повышает результаты тестов на когнитивные функции не только у тех, кто лечится от деменции, но и у здоровых людей — по крайней мере, в том, что касается концентрации внимания и рабочей памяти. Так метиленовый синий стал еще и кандидатом в ноотропы и объектом внимания биохакеров. Впрочем, даже они не забывают напоминать, что технология еще не отработана, а при передозировке возможны побочные эффекты — например, серотониновый синдром, который в редких случаях смертелен.

Жонглируя электронами

Когда Эрлих заметил, что его новая краска скапливается в нервных тканях, он еще не знал о существовании моноаминоксидазы и нейромедиаторов. У него на этот счет была своя теория. Он довольно быстро выяснил, что метиленовый синий может работать как окислитель и восстановитель: он может отдать электрон, теряя при этом цвет, а потом становится синим снова, если отберет электрон у кислорода. Именно поэтому, думал Эрлих, краситель тяготеет к нервной ткани — она потребляет много кислорода, а значит, там есть запас электронов.

Кое в чем Эрлих снова оказался прав. Метиленовый синий действительно вступает в окислительно-восстановительные реакции (поэтому, например, окрашенные им ткани синеют на воздухе, а потом постепенно блекнут). Именно это свойство — в нужный момент поделиться своими электронами и вызвать в клетке окислительный стресс — позволило ему победить малярийного плазмодия, а затем и других паразитов. Поэтому сегодня, например, врачи прописывают метиленовый синий для лечения бактериальных урологических инфекций.

Это же свойство — отдавать электроны — оказалось полезно и в другом контексте, при метгемоглобинемии. Метгемоглобин — это форма гемоглобина, в которой он не может связывать кислород, поскольку железо в его составе находится в неправильной степени окисления (не +2, как обычно, а +3). Такая форма может возникать и в норме, но обычно составляет несущественный процент от всего гемоглобина в эритроцитах. А вот при отравлении некоторыми веществами такого гемоглобина становится много, и насыщение крови кислородом резко падает. От этого как раз и спасает метиленовый синий, отдавая атому железа свой электрон.

В редких случаях метгемоглобинемия бывает наследственной — тогда дефицит кислорода становится постоянным, а кожа человека приобретает синеватый оттенок. Такие формы тоже лечат с помощью метиленового синего: именно он, как это ни парадоксально, помог порозоветь семейству синих людей из Кентукки, которые передавали метгемоглобинемию из поколения в поколение.

На этом достижения метиленового синего не заканчиваются. Благодаря своим электронам — то лишним, то недостающим — он блокирует производство двух важных провоспалительных веществ: оксида азота и арахидоновой кислоты. Поэтому его можно применять в самых разных случаях, когда речь идет об избыточном воспалении: при анафилактическом и септическом шоке, при пониженном давлении и ишемии, его пробовали использовать даже при приапизме и анальном зуде. Неудивительно, что о нем снова вспомнили и в начале коронавирусной пандемии: первая фаза клинических испытаний метиленового синего против COVID-19 должны завершиться в сентябре.

Таким образом, обладатель фисташкового мозга, прославившийся недавно в твиттере, при жизни мог быть кем угодно: больным малярией жителем Африки, участником очередных клинических испытаний, бесстрашным биохакером или просто онкобольным, которому метиленовый синий вводили как краситель (да-да, иногда его еще используют по прямому назначению), чтобы определить границу здоровой ткани. Однако, кем бы он ни был, инъекция синей краски ему не помогла остаться в живых — и это напоминает о том, что, даже если метиленовый синий и окажется панацеей, то мы пока не умеем ею пользоваться.

Синяя краска была не самым надежным средством от малярии. Но, за неимением лучшего, продержалась на позиции спасительного средства еще сорок лет, пока усилиям химиков-органиков не поддался наконец настоящий хинин и его производные (самый известный из которых — хлорохин). Метиленовым синим лечили, например, солдат во времена мировых войн, а те были жутко недовольны, поскольку, кроме малярийного плазмодия, лекарство окрашивало в характерный цвет белки глаз, кожу и мочу.

Ученые Сеченовского университета, похоже, нашли новое средство, которое может быть эффективно при лечении COVID-19. Речь идет о растворе красителя метиленовый синий – известном медицинском препарате, который широко применяется еще с 19 века при терапии различных заболеваний, например, малярии, психозов, болезни Альцгеймера.

Это наблюдение сделали директор Клиники онкологии, реконструктивно-пластической хирургии и радиологии Игорь Решетов и врач-хирург, кандидат медицинских наук Артем Ширяев. Они работали в переоборудованной на время пандемии под COVID-19 Университетской клинической больнице №1 и параллельно с утвержденными Министерством здравоохранения протоколами старались найти свой метод лечения коронавируса.

Ученые учли, что метиленовый синий обладает ярким противовирусным эффектом, что было доказано еще в 2018 году при лечении вируса Эбола и MERS-CoV, вызывающего острый ближневосточный респираторный синдром. Еще онкологи знали, что это средство – мощный фотосенсибилизатор, особенно активно работающий при воздействии света и способствующий разрушению патологических клеток.

Сотрудники Сеченовского университета признаются, что им также помогла публикация китайских коллег, которые сообщили, что с применением светового облучения при различных дозах метиленового синего можно уничтожить коронавирус. Ученые рассчитали точный объем препарата для применения, профессор Института общей физики Виктор Лощенов разработал оборудование для фотодинамической терапии, после чего было получено разрешение на проведение исследования.

Оно проходило в течение месяца – с 25 апреля по 25 мая, в нем приняло участие 49 человек с подтвержденным диагнозом COVID-19 и поражением легких от 25 до 75% и 39 добровольцев – в основном, это врачи, работавшие в «красной» зоне поликлиники. А первыми, ещё до начала исследования, метиленовый синий приняли сами авторы эксперимента.

Для каждой группы была разработана своя методика. Добровольцы применяли препарат каждую неделю, выпивая индивидуально рассчитанную дозу. Пациенты с диагнозом COVID-19 кроме стандартного лечения получали метиленовый синий в виде ингаляций и перорально в сочетании с фотодинамической терапией. Врачи с помощью светодиодной установки воздействовали красным светом с длиной волны 665 нм на зону носоглотки и груди. Благодаря этому, воздействие метиленового синего усиливалось в десять раз.

Эффект от процедур оказался впечатляющим. Уже на следующий день многие пациенты наблюдали снижение температуры с 39°С до 36,6°С. Полностью возвращалось утраченное обоняние, исчезли боли в груди, вновь появлялась способность дышать, отмечалась положительная динамика по КТ.

После единичного применения ингаляции тест на коронавирус давал отрицательный результат. На 10 и 12 день после госпитализации вирус также не был обнаружен ни у одного из участников исследования. Кроме того, в течение всего эксперимента от использования метиленового синего никто не испытал побочных эффектов.

Впрочем, ученые отмечают, что хоть результаты исследования достойны того, чтобы на метиленовый синий обратили внимание при лечении коронавируса, эти выводы лишь предварительные. Не исключается, что препарат может получить свое применение при терапии респираторных заболеваний на ранних стадиях. Однако, подчеркивают авторы исследования, чтобы говорить об эффекте метиленового синего наверняка, необходимы новые, более масштабные исследования.

«По всей видимости, у этого препарата действительно имеется универсальный механизм уничтожения вирусов — не только SARS-CoV-2, но и вирусов гриппа и других респираторных патогенов. Но прямо сейчас о чудодейственном эффекте метиленового синего мы не имеем права говорить — пока сделаны лишь первые испытания. Нам очень хочется верить, что мы зафиксировали некий положительный результат, но вопросов по механизму действия препарата у нас осталось много. Нужно продолжать фундаментальные исследования, а они могут занять и год, и два. Все будет зависеть от финансирования», — отметил Игорь Решетов.

Пока же ученые Сеченовского университета подали заявку на грант. Если он будет выигран, то следующий этап — проведение совместного исследования с НИИ медицинской приматологи в Сочи, где будет изучаться воздействие синего красителя на вирусы и иммунную систему на приматах.

Впрочем, ученые отмечают, что хоть результаты исследования достойны того, чтобы на метиленовый синий обратили внимание при лечении коронавируса, эти выводы лишь предварительные. Не исключается, что препарат может получить свое применение при терапии респираторных заболеваний на ранних стадиях. Однако, подчеркивают авторы исследования, чтобы говорить об эффекте метиленового синего наверняка, необходимы новые, более масштабные исследования.

Метиленовый синий выступает в качестве переносчика электронов в гексозомонофосфатной системе, восстанавливающей метгемоглобин до гемоглобина.

У пациентов с метгемоглобинемией эритроцитарные метгемоглобинредуктазы восстанавливают метиленовый синий до лейкометиленового «синего» (бесцветное соединение), который в свою очередь восстанавливает метгемоглобин до гемоглобина.

Метиленовый синий назначают симптоматическим пациентам, подвергшимся воздействию веществ, индуцирующих образование метгемоглобина (например, анилина, нитритов, местных анестетиков), с уровнем последнего, превышающим 20—30 %.

Предостережения применения метиленового синего:
1. Массивные внутривенные дозы (более 7 мг/кг) вызывают тошноту, рвоту, боли в животе и/или груди, головокружение, профузное потоотделение, спутанность сознания и цианоз в результате образования метгемоглобина. За насыщением крови кислородом и уровнем метгемоглобина в ней необходимо следить, проводя мониторинг газов артериальной крови.
2. Метиленовый синий вызывает гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при лечении которых в качестве альтернативы этому антидоту нужно рассмотреть возможность применения обменного переливания крови.
3. Поскольку метиленовый синий выводится главным образом через почки, при дисфункции последних его применение требует осторожности.
4. Как средство обращения метгемоглобинемии это средство противопоказано после применения нитрата натрия в качестве антидота при отравлении цианидом.

Доза метиленового синего как антидота

В течение нескольких минут вводят 1 % раствор (10 мг/мл) в дозе 0,2 мл/кг, т. е. 1—2 мг/кг. Эту дозу можно повторить через 1 ч.

Метиленовый синий выступает в качестве переносчика электронов в гексозомонофосфатной системе, восстанавливающей метгемоглобин до гемоглобина.

МЕТИЛЕНОВЫЙ СИНИЙ . Methylenum coeruleum.

Свойства. Темно-зеленый кристаллический порошок или темно-зеленые с бронзовым блеском кристаллы. Трудно растворим в воде (1:30), мало растворим в спирте, нерастворим в эфире. Водные растворы имеют синий цвет. Стерилизуются текущим паром при температуре 100°С в течение 30 минут.

Форма выпуска . Выпускают в порошке и в ампулах, содержащих по 20 и 50 мл 1 % раствора метиленового синего в 25 % растворе глюкозы.

Хранят в хорошо закупоренных банках, в зачищенном от света месте, а ампулы -в стандартной упаковке.

Действие и применение. Обладает слабым, но длительным антимикробным действием, не раздражает слизистые оболочки и раны, на поверхности ран образует защитную пленку, способствует росту грануляции. После внутривенного применения образует метгемоглобин в крови, который имеет большее сходство с цианидами, а потому применяется при отравлении ими. Обладая окислительно-восстановительным действием, метиленовый синий может играть роль акцептора и донатора водорода в организме, что имеет большое значение при некоторых отравлениях.

После внутривенного введения небольших количеств метиленового синего в кровь метгемоглобин восстанавливается в гемоглобин, что используют при отравлении мет-гемоглобинобразующими ядами (нитриты, анилин, растительные яды). Если в крови образовалось не более 70 % метгемоглобина, то в этом случае метиленовый синий является хорошим противоядием.

Наружно используют при лечении мокнущих и вяло гранулирующих ран, язв, ожогов I и II степеней, экзем, при гнойничковых заболеваниях кожи в виде 1-3 % спиртового раствора или присыпки (1-2 % концентрации). Для ограничения секреции при серозных бурситах вводят в бурсы после удаления из них экссудата 2 % раствор метиленового синего.

При инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей (циститы, уретриты) промывают их 0,02 % водным раствором. При инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного канала метиленовый синий применяют животным внутрь, птицам дают с питьем в разведении 1:5000.

Водный раствор метиленового синего применяют в малых дозах внутривенно при отравлении нитритами, анилином и его производными, растительными ядами, образующими метгемоглобин в крови (из расчета 0,1-0,25 мл 1 % раствора на 1 кг веса животного), а также при отравлениях цианидами, окисью углерода, сероводородом (0,5 мл 1 % раствора на 1 кг веса животного).

Дозы внутрь 0,5-1 % раствора: лошадям и крупному рогатому скоту 200-600 мл; мелкому рогатому скоту и свиньям 50-160 мл; собакам 10-30 мл; внутривенно 1 % раствор: лошадям и крупному рогатому скоту 100-200 мл; мелкому рогатому скоту и свиньям 20-50 мл, собакам 10-30 мл.

Свойства. Темно-зеленый кристаллический порошок или темно-зеленые с бронзовым блеском кристаллы. Трудно растворим в воде (1:30), мало растворим в спирте, нерастворим в эфире. Водные растворы имеют синий цвет. Стерилизуются текущим паром при температуре 100°С в течение 30 минут.

Интерферон подавляет репродукцию большинства известных вирусов, что препятствует развитию инфекционного процесса. Характеризуется безвредностью, отсутствием побочных действий и аллергических реакций. Применяется при лечении и профилактики стоматита.

В теме ни слова не было сказано, что после осмотра ветеринара, она обнаружила оставшиеся молочные зубы. На расстоянии возможно это виднее.

_________________
Поставил цель. Добейся и точка.